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Arquímedes, Medicina

¿Qué cambia en un cerebro parkinsoniano?


Comprender cómo funciona el cerebro es uno de los mayores retos de la humanidad, es el gran desconocido para nosotros y a día de hoy, sólo sabemos una pequeña parte de los procesos celulares y moleculares que ocurren dentro de nuestra cabeza.

Una de las funciones principales del cerebro es la coordinación y ejecución del movimiento. El estriado es una estructura cerebral encargada de la selección de la acción adecuada, procesa información sensorial, motora, cognitiva, emocional y motivacional proveniente de la corteza cerebral y del tálamo para, finalmente, dar una respuesta adecuada entre una colección de posibilidades donde la dopamina juega un papel crucial controlando la ejecución del movimiento y la atención.

La dopamina es uno de los principales neurotransmisores del sistema nervioso central, “mensajeros químicos que utilizan las neuronas para comunicarse entre sí”. Se une a receptores específicos en las neuronas del estriado, las cuales se encargan de modular el movimiento. El 95% de las neuronas que conforman el estriado son neuronas espinosas de proyección (Figura 1). Se han identificado dos subpoblaciones de neuronas basándose en sus proyecciones axonales: las neuronas de la vía directa, que facilitan el movimiento y expresan el receptor dopaminérgico D1 y las neuronas espinosas de proyección de la vía indirecta, que inhiben el movimiento y expresan el receptor dopaminérgico D2. En condiciones normales existe un balance en la actividad de estas dos subpoblaciones neuronales.

Neuronas espinosas de proyección del estriado teñidas en color verde. Fibras dopaminérgicas (teñidas en color rojo)  inervando las neuronas estriatales.

Si bien actualmente no existe una cura para esta patología, los tratamientos paliativos de los síntomas motores  permiten una mejor calidad de vida para los pacientes.  Actualmente la L-DOPA, que se transforma en dopamina que en el cerebro, es el mejor tratamiento para paliar los síntomas parkinsonianos. Sin embargo, debido al tratamiento crónico y pulsátil con éste fármaco y al progreso de la enfermedad, se producen las discinesias inducidas por L-DOPA, que son movimientos anormales e involuntarios que terminan incapacitando a los pacientes.

Los estudios postmortem en pacientes con enfermedad de Parkinson han demostrado que las neuronas espinosas de proyección presentan una marcada atrofia del árbol dendrítico (las dendritas son prolongaciones que se expanden en el cerebro, al igual que las “ramas de un árbol”),  y una pérdida de sus espinas dendríticas. Las espinas dendríticas son pequeñas protusiones o “botones” que aparecen en las dendritas, a través de ellas se establecen las comunicaciones entre neuronas ya que es el lugar donde tiene lugar la sinapsis (Figura 2). Estos resultados también han sido demostrados utilizando modelos animales neurotóxicos de la enfermedad de Parkinson. Experimentos de nuestro laboratorio demuestran que la L-DOPA restaura selectivamente la pérdida de espinas y el número de potenciales de acción en las neuronas que inhiben el movimiento. Los potenciales de acción son cambios de voltaje debido al paso de iones a través de las membranas neuronales. Dichos cambios viajan a lo largo de los axones

provocando la liberación de neurotransmisor para ser captado por la neurona vecina. No obstante, el uso de las neurotoxinas para generar modelos animales parkinsonianos podría causar mecanismos compensatorios, afectando así los resultados.  Esto es debido a que algunas neurotoxinas se introducen sólo en uno de los hemisferios cerebrales y el hemisferio “sano” trata de compensar el hemisferio “enfermo”, de ahí que pueda haber compensaciones por algunas regiones del cerebro.

Fotografías realizadas con el microscopio confocal a diferentes aumentos de neuronas de proyección rellenadas con Lucifer Yellow. Se pueden apreciar las diferentes espinas dendríticas analizadas.

Para comprobar que los cambios, tanto morfológicos como sinápticos son debidos realmente a la falta de dopamina y no a mecanismos compensatorios, utilizamos un modelo genético de la enfermedad de Parkinson, el ratón Pitx3-/- (Figura 3) que presenta una denervación selectiva de la vía nigroestriatal (axones cargados de dopamina que viajan desde la sustancia nigra pars compacta hasta el estriado) y es el único modelo genético que desarrolla discinesias tras el tratamiento crónico con L-DOPA.

Los  resultados demuestran que en el estriado, las neuronas de proyección de los animales parkinsonianos Pitx3-/- presentan un acortamiento del árbol dendrítico y una disminución en la densidad de espinas dendríticas similar a lo observado en pacientes parkinsonianos.

Secciones sagitales de cerebros de ratones control y parkinsoniano (Pitx3-/-) inmunoteñidos contra tiroxina hidroxilasa, para ilustrar la inervación dopaminérgica.

También observamos un aumento en el número de potenciales de acción de animales parkinsonianos en comparación con animales control (WT).

Por lo tanto, parece que las neuronas de los animales parkinsonianos adoptan un mecanismo compensatorio para mantener su funcionalidad. Al recibir menos información por parte de otras neuronas, ya que tienen disminuido el árbol dendrítico y la densidad de espinas, podrían aumentar el número de potenciales de acción para mantener el equilibrio homeostático.

El siguiente paso fue inducir discinesias a los ratones Pitx3-/- con un tratamiento crónico con L-DOPA. Las neuronas que inhiben el movimiento no recuperan la longitud del árbol dendrítico, pero sí la densidad de espinas y la tasa de disparo. Sería muy interesante saber si las espinas de nueva formación de las neuronas que inhiben el movimiento establecen contactos sinápticos con otras neuronas para ver si dichas espinas son realmente funcionales. Por el contrario, en las neuronas que facilitan el movimiento, coincidiendo con la hipersensibilización del receptor dopaminérgico D1, no hay recuperación de la longitud del árbol dendrítico, de la densidad de espinas dendríticas ni en el número de potenciales de acción. En vista de estos resultados parece que las discinesias están provocadas por un fallo en la funcionalidad del receptor D1 ya que el tratamiento con L-DOPA no revierte los cambios morfológicos en las neuronas que facilitan el movimiento. Además, demuestran que el modelo de ratón Pitx3-/- desarrolla las mismas alteraciones descritas en pacientes parkisonianos, por lo que es un buen modelo para el estudio de la remodelación sináptica que se produce en la enfermedad de Parkinson y en las discinsesias.

Comprender los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a las discinesias es fundamental para poder mejorar el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y en definitiva, para comprender un poco mejor el funcionamiento del cerebro.



AUTOR
Samuel Alberquilla Martínez
Samuel Alberquilla Martínez ha ganado el primer premio en el área de Ciencias Biológicas y Biomédicas y el Premio Especial de la Fundación ONCE por su trabajo: “Remodelación estructural y sináptica de las neuronas estriatales de proyección en un  modelo genético de la enfermedad de Parkinson”. 

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