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Medicina

Nanotaladros contra el cáncer

¿Podrán algún día los médicos utilizar taladros diminutos para agujerear y destruir las células del cáncer? El pasado mes de agosto la revista Nature publicó una investigación que podría representar el primer paso firme hacia ese escenario. En el estudio, científicos de universidades estadounidenses y del Reino Unido lograron perforar – iniciando su muerte – células de un cáncer de próstata cultivadas in-vitro.

El chip prodigioso: una película producida por Steven Spielberg donde las máquinas miniaturizadas tienen un papel protagonista.

Salvando las diferencias, el escenario tiene elementos en común con las profecías de algunos grandes clásicos de la ciencia ficción. Las nanomáquinas traen enseguida a la mente películas como El chip prodigioso (1987), cuyo argumento, por cierto, sigue los mismos pasos de una película anterior, Viaje alucinante (1966) – en cuyo guion, a su vez, se basó la novela de Isaac Asimov del mismo nombre: década de los 60, plena guerra fría; los personajes de la trama protagonizan el primer experimento de miniaturización de la Historia para intentar salvar a un científico soviético que ha desertado hacia EE. UU. A bordo de un submarino miniaturizado y del tamaño de una bacteria, los protagonistas son introducidos en el sistema circulatorio del científico soviético, con la misión de viajar hasta su cerebro para encontrar y destruir una trombosis que amenaza la vida del científico.

Algo parecido podríamos imaginar en un futuro para los nanotaladros que este año han desarrollado los científicos en el estudio publicado en Nature. Pero eso es todavía ciencia ficción, y también hay diferencias importantes con esta investigación. En este caso, la máquina miniaturizada no llevaba tripulantes; y tampoco trataba de eliminar una obstrucción en el sistema circulatorio causada por una trombosis. Por ahora, los científicos solo han logrado destruir células cancerígenas cultivadas en el laboratorio.

Un motor eléctrico a nanoescala
Los científicos utilizaron un método de síntesis química para fabricar unas diminutas máquinas moleculares de apenas 1 nanómetro de longitud – 50.000 veces más pequeñas que el grosor de un cabello humano. Estos dispositivos no se parecen a ninguna máquina que podamos ver a simple vista, y aun así su comportamiento recuerda al de un motor eléctrico. Por un lado, estos nanotaladros tienen una parte estática que hace de andamio (sujetando toda la estructura y fijándola en un lugar determinado como la membrana de una célula) y un rotor móvil con forma de pala. El rotor, que no es otra cosa que tres anillos químicos formados por átomos de carbono, gira a una velocidad de vértigo – entre 2 y 3 millones de veces por segundo – aplicando una fuerza tangencial de unos quinientos mN m-1 (milinewtons/metro); casi 20 veces superior a la tensión máxima que puede soportar una bicapa lipídica como las que envuelven las células. Con estos números, los científicos pensaron que estos nanotaladros bien podrían agujerear la membrana de una célula y de ese modo iniciar la muerte celular, ya que las células necesitan mantener las membranas estancas para sobrevivir. ¿Podrían entonces emplearse los nanotaladros con un fin terapéutico – para destruir células dañinas como las células tumorales?

Modo de actuación y estructura química de los nanotaladros. Los nanotaladros se adhieren a la membrana lipídica, la cual perforan cuando son activados por iluminación con luz ultravioleta. La estructura química consta de una parte giratoria (rotor) y una parte fija que ensambla el conjunto.

Antes, los científicos tenían que comprobar si, efectivamente, los nanotaladros eran capaces de destruir células. Pero antes de eso, los científicos equiparon sus nanodispositivos con un interruptor – de poco serviría un taladro que estuviera siempre encendido (sería incluso peligroso). En este caso, el interruptor actuaba gracias a la luz ultravioleta. Cuando luz de una longitud de onda de entre 355–365 nanómetros incidía sobre el nanotaladro, la pala giraba sobre el enlace químico que une el rotor a la parte estática. A su vez, la nueva forma girada (denominada isómero) se veía sometida al mismo proceso químico cuando la luz incidía sobre ella: el enlace volvía a girar hasta producir de nuevo la forma molecular inicial. Como el giro de este enlace era siempre unidireccional, la pala del rotor efectivamente giraba 360 grados una y otra vez mientras fuera irradiado con luz de estas características. Así es como estas máquinas moleculares se comportaban como un taladro activable a voluntad con luz ultravioleta.

Nanotaladros que perforan membranas
En un primer experimento, los científicos comprobaron que efectivamente estos nanotaladros eran capaces de agujerear una membrana lipídica. Para ello, utilizaron unas pequeñas esferas similares a las micelas que se forman al mezclar aceite y agua. En este caso, las esferas estaban hechas de una bicapa de lípidos (como células en miniatura) y encerraban en su interior unas moléculas fluorescentes junto a los nanotaladros. De este modo, al activar los nanotaladros con luz ultravioleta, se producían agujeros en la membrana de las esferas por donde escapaban las moléculas fluorescentes. Bajo un microscopio, los científicos observaron que la fluorescencia se desplazaba desde dentro hacia fuera de las esferas. Eso indicaba que el nanotaladro funcionaba, al menos en este sistema simplificado.

9 micelas fluorescentes cargadas con nanotaladros y moléculas fluorescentes se observan al microscopio como manchas de luz con forma más o menos esférica. Una vez comienza a iluminarse con luz ultravioleta, la intensidad de la fluorescencia en todas las esferas disminuye gradualmente a lo largo del tiempo, debido a que la molécula fluorescente sale al exterior a través de los agujeros creados por los nanotaladros (en un experimento control sin nanotaladros, la fluorescencia no cambia).

El siguiente paso fue comprobar el potencial destructor de los nanotaladros en células reales. Para ello, los científicos liberaron estas nanomáquinas en células tumorales (derivadas de un cáncer de próstata). En este experimento, tras iluminar las células con luz ultravioleta, las células mostraban signos claros de necrosis (por ejemplo, arrugas en la membrana) después de alrededor de 150 segundos (2 minutos y medio) del inicio de la irradiación. La luz ultravioleta, cuando se expone ininterrumpidamente, acaba matando las células de todas formas, pero en un periodo de tiempo mucho mayor (los signos de necrosis aparecen tras alrededor de 5 minutos; es decir, con nanotaladros aparecen un 50 % más rápido) en estas mismas células. Esa diferencia indicaba que los nanotaladros eran capaces de iniciar la destrucción de las células.

También muy importante, antes de irradiar con luz, las células no mostraban signos de toxicidad, lo que indicaría que los nanotaladros inactivos no son por sí mismos dañinos para las células – una observación que será vital corroborar antes de que puedan algún día utilizarse en organismos completos (animales o personas).

Necrosis de células tumorales por acción de los nanotaladros. La fila superior muestra un experimento control donde la célula se muestra saludable tras 15 o 450 segundos de iluminación con luz ultravioleta. En la segunda fila, los nanotaladros han sido añadidos, y la célula muestra arrugas (señal de necrosis) tras el mismo periodo de tiempo. Abajo, se ha añadido, además de los nanotaladros, un marcador fluorescente de color rojo que tiñe el ADN y ARN (localizados principalmente, en el núcleo celular). En condiciones normales, este marcador no es capaz de entrar en la célula. Tras 450 segundos de iluminación con luz ultravioleta, la aparición dentro de la célula de color rojo (y también amarillo por la mezcla de rojo y verde) indica que se han producido agujeros en la membrana celular por donde ha entrado el marcador (en un ensayo control sin nanotaladros, no aparecen los colores rojo ni amarillo tras el mismo periodo de tiempo).

Nanotaladros con código postal
Un punto esencial para que una terapia contra el cáncer sea efectiva es poder atacar solamente estas células mientras se preservan intactas las células vecinas que no son cancerosas. Por ello, los científicos probaron a añadir a los nanotaladros unas moléculas que, a modo de códigos postales, pudieran dirigir su ataque a ciertas células. En este caso, añadieron unas moléculas que se adhieren a una proteína localizada exclusivamente en la superficie de las células de un cáncer de próstata, lo que debería restringir la acción del nanotaladro a esa célula en particular. Para comprobarlo, los científicos añadieron estos nanotaladros con códigos de barras a las células tumorales y también a otras células no tumorales para comparar.

El resultado, nuevamente, mostró que los nanotaladros promovían la muerte de las células tumorales, las cuales comenzaban a mostrar necrosis a partir de 150-210 segundos de irradiación con luz ultravioleta (un 28-37 % más rápido que sin nanotaladros). Las células no tumorales, sin embargo, comenzaron a mostrar esos signos a partir de 270-300 segundos (un 3-5 % más rápido que sin nanotaladros). Es decir, los nanotaladros actuaron con mayor eficacia sobre las células tumorales, aunque también tuvieron un ligero efecto residual sobre las otras células no tumorales.

Estos hallazgos apuntan un futuro prometedor para los nanotaladros como herramienta contra el cáncer, aunque todavía queda mucho que aclarar y refinar. Por un lado, hay que lograr que solo destruyan células cancerosas o comprobar hasta qué punto el efecto residual sobre células no tumorales es tolerable por el organismo, amén de confirmar que la necrosis ocurre y es selectiva también dentro de organismos completos mucho más complejos que las células en cultivo. Y también sería interesante que los nanotaladros se pudieran activar con otro tipo de interruptor que no sea dañino para las células.

Al mismo tiempo, los nanotaladros abren un abanico de excitantes posibilidades: ¿se podrán utilizar otros códigos postales para poder dirigir los nanotaladros contra otros tipos de cáncer? ¿Y contra una trombosis circulatoria, como en el Chip prodigioso? Bueno, quizá esto sea más difícil, porque las trombosis no solo contienen células que puedan destruirse agujereando su membrana. Pero la imaginación no tiene límites, tampoco la de los científicos. El tiempo dirá si estas u otras máquinas moleculares pueden o no encargarse de cumplir todas las asombrosas profecías de los grandes clásicos de la ciencia ficción.


Referencia:

Molecular machines open cell membranes (2017). García-López V, Chen F, Nilewski LG, Duret G, Aliyan A, Kolomeisky AB, Robinson JT, Wang G, Pal R, Tour JM. Nature, 548(7669):567-572. doi: 10.1038/nature23657

https://www.nature.com/nature/journal/v548/n7669/full/nature23657.html


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